伏美替尼一线治疗达到临床终点，EGFR靶点为何经久不衰？

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11月1日，艾力斯医药宣布，其第三代EGFR抑制剂甲磺酸伏美替尼一线治疗EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的多中心、随机对照、双盲的3期临床研究（FURLONG）， 达到无进展生存 （PFS）的主要终点。标志着目前最后一个上市的三代EGFR抑制剂也即将进行一线治疗的NDA申报。

什么是EGFR抑制剂

多项研究结果证实，在非选择性中国非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，EGFR 总突变率约为 30%，腺癌患者突变率约为 50%，不吸烟腺癌可高达 60%~70%，而鳞癌患者仍有约 10% 的 EGFR 敏感突变率【1】。

大量研究结果表明，EGFR 基因突变状态是EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 治疗晚期NSCLC 最重要的疗效预测因子。突变通常发生于外显子 18 ~ 21，大约有五种类型的突变，包括外显子 18 的点突变、外显子 19 的缺失、外显子 20 的插入、外显子 20 的点突变和外显子 21 的点突变（L858R）。其中，外显子 19 的缺失和外显子 21 的点突变L858R 约占所有 EGFR 突变的 90%，且EGFR T790M 位点突变是主要耐药亚型【2】。

图1 EGFR突变类型及靶向治疗药物

国内上市EGFR抑制剂都有哪些

自2004年吉非替尼在国内上市以来，目前中国上市的治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的EGFR-TKI总共8个，其中有3个是国内企业的创新药。目前三代EGFR-TKI中阿美替尼关于一线治疗的适应症也已申报上市。

表1 EGFR抑制剂统计

数据来源：药智数据、药品说明书

国内EGFR抑制剂价格严重内卷

EGFR抑制剂可以说是国内最早通过谈判进入医保的小分子抑制剂之一，自2016年阿斯利康的吉非替尼和贝达的埃克替尼谈判进入医保后，又有4个EGFR抑制剂相继谈判成功。6个产品首轮医保谈判的平均降幅达到了57.75%。

吉非替尼更是在众多仿制药上市后经历了一轮集采，累计降价幅度达到了90%。三代EGFR抑制剂中奥希替尼在增加一线治疗适应症后经历了第二次的续约谈判，累计降价幅度达到89.4%，在今年增加辅助治疗适应症后，会不会进行第三轮医保谈判也未可知。这内卷化的价格环境对后来者阿美替尼和伏美替尼的议价权造成了很大的影响。

随着越来越多的新入局者以及进口药物专利到期后众多的仿制药对市场造成的冲击，相信EGFR抑制剂整体价格继续下降只是时间问题。并且随着已上市药物价格下降惠及更多患者人群，后来者抢占市场空间只会更加艰难。

表2  EGFR抑制剂价格变化统计

数据来源：药智数据、历年医保谈判名单、集采名单

国内EGFR研发热度居高不下

在众多的上市药物争先恐后“自杀式”降价的环境下，依旧有大量的新品种逐渐立项研发。尤其是对于三代EGFR抑制剂来说，在有3个品种申请上市且4个品种已经开展3期临床试验的情况下依旧有11个品种处于1期临床和获批临床的状态，这极大地挤占了临床资源，造成临床资源不合理的分配。

并且在三代EGFR市场都已经成熟的情况下，依旧众多企业开展二代EGFR抑制剂的研发，这里面只有少量品种是针对于EGFR 20号外显子插入等罕见突变，填补临床空白。

针对于奥希替尼耐药后的临床空白，目前只有正大天晴和贝达有新药品种在研，但都处于临床早期阶段，未被满足的临床需求丞待解决。

图2 EGFR抑制剂国内研发情况分析

表3  EGFR抑制剂国内在研品种统计

数据来源：药智数据

在医药行业快速发展的今天，之前的Me too以及Fastfollow研发策略已经跟不上整体市场的形式，一轮轮医保谈判和集采带来的价格下降导致新上市药物毫无议价权，且难以抢占市场空间。

面对这一形势，只有像开始研发四代EGFR抑制剂的贝达以及正大天晴那样，直面临床空白，这样才有可能在竞争激烈的市场中杀出一条血路，才能让国内的临床资源达到合理有效的分配。国内火热的EGFR抑制剂研发到底何时降温，相信市场会给出最终的答案。

参考文献：

【1】 晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识

【2】 Li R,Zhou X,Yao H,et al.Four generations of EGFR TKIs associated with different

pathogenic mutations in non-small cell lung carcinoma[J].Journal of Drug Targeting.,DOI:

10.1080/1061186X.2020.1737934

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